LOS MECANISMOS DEL RELOJ BIOLÓGICO.
Dr. Manuel Miranda Anaya
Departamento de Biología Celular
Facultad de Ciencias, UNAM.
Los ritmos biológicos son las repeticiones regulares de características biológicas en un organismo a lo largo del tiempo. Éstos se clasifican principalmente en su asociación a los cambios naturales que son consecuencia de los movimientos de rotación y de traslación del planeta, así como el de la luna alrededor de la tierra, de tal manera que existen los cercanos a un día (circadianos), a un año (circanuales), a un ciclo completo de fases lunares (circalunares), de mareas (circamareales). En lo general no se tiene claridad si entre todos subyace un mecanismo común de control, en particular se conoce con mayor detalle el que corresponde a los ritmos circadianos.
Los mecanismos por los que se regulan los ritmos biológicos dependen de un reloj biológico, el cual es una entidad capaz de medir el tiempo y de permitir ser ajustado diariamente, debe además, dar señales frecuentes, que funcionen como salidas que regulen otros sistemas. El reloj biológico desde el punto de vista pragmático, no tiene una relación con aquellos conceptos populares de los “biorritmos” o de la necesidad de reproducirse dictada por un “reloj biológico”. Al que nos referimos en este trabajo, consta le respalda una gran cantidad de evidencia científicamente probada y comprobada, durante casi cincuenta años de historia de la era moderna.
En particular, el reloj biológico al que nos referimos, también es conocido como el “reloj circadiano” y es aquél que regula los cambios asociados a los ciclos del día y la noche, es decir a los ritmos circadianos.
¿En qué organismos existen ritmos circadianos?
Los ritmos circadianos en la fisiología y en la conducta de los seres vivos, son una propiedad que encontramos en distintos niveles de organización biológica. La evolución de los seres vivos se orquestó en un marco cíclico y por lo mismo los ciclos son parte fundamental de la organización en la vida. La organización de las funciones internas respecto a la interacción con el ambiente tiene que estar sustentada por un mecanismo que regule estos cambios. La regulación cíclica debe ser ajustable y al mismo tiempo precisa. El componente fundamental que dirige esta ciclicidad tiene la función de un reloj, y los mecanismos mediante los cuales se ajusta y ajusta al organismo son un complejo grupo de procesos bioquímicos, fisiológicos y conductuales que interactúan entre sí y son que además son orquestados de manera cíclica.
Los ritmos circadianos poseen tres características principales: son endógenos, esto es que requieren de la presencia y expresión de genes, y su expresión es innata, es decir que se manifiestan en condiciones aisladas; los ritmos circadianos deben presentar la capacidad de sincronizarse a una señal externa con ciclos periódicos cercanos a un día (zeitgeber) y el periodo del ritmo compensa los cambios de temperatura, es decir, que la precisión del reloj (periodo) se mantenga con las menores variaciones a distintas temperaturas.
El que una función sea eficiente en su interacción con el ambiente, representa un ejemplo claro de selección natural y por lo tanto un sustrato de los procesos evolutivos. No es entonces de sorprender que los mecanismos de regulación circadiana existan en organismos filogenéticamente muy antiguos como las cianobacterias y tan recientes como la especie humana, aunque distintos en sus genes, la regulación circadiana, han surgido al parecer independientemente en los grandes grupos filogenéticos y además convergen en lo que corresponde a sus propiedades fundamentales: ser endógenos, ser sincronizables y compensar los cambios de temperatura.
Un análisis completo de las funciones circadianas en un organismo comprende al menos cinco niveles: la identificación de sus componentes, el descubrimiento de las propiedades individuales de cada componente, la comprensión de la interacción entre los componentes, conocer cómo el sistema responde al ambiente y finalmente el significado adaptativo que tiene en la naturaleza.
La identificación de los componentes del reloj biológico ha transitado desde la búsqueda de una entidad discreta, que funcione como reloj dentro de un sistema complejo. Típicamente estas estructuras se han buscado en el sistema nervioso central y su localización depende del nivel de organización del organismo.
Algunos animales han servido como modelo para entender mejor la maquinaria del reloj biológico. En particular, los mamíferos han sido estudiados como modelo a gran detalle debido a su impacto en el conocimiento de la fisiología humana. Conocer cómo esta organizado el sistema circadiano en los mamíferos, ha permitido entender que la organización en el tiempo de las funciones biológicas es de vital importancia para mantener un estado de salud. La comprensión de cómo el reloj organiza la funcionalidad circadiana entre órganos, tejidos, células y genes esta aún en proceso de ser entendida, pero indudablemente se ha generado amplio conocimiento que permite observar la forma en que funcione el reloj circadiano desde un amplio espectro de niveles de organización, es decir desde nivel molecular (genético) hasta el nivel conductual del organismo y sus interacciones con el ambiente en que vive (ecológico).
El reloj o marcapasos maestro en los mamíferos, se encuentra localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. Es un conjunto de neuronas que presentan ritmos circadianos de actividad eléctrica y de secreción de neurotransmisores. Las neuronas se acoplan entre si para robustecer una salida neural y endocrina a otros centros cerebrales que regulan funciones vegetativas y conductuales. Fuera del NSQ, la mayoría de los tejidos y órganos funcionan como osciladores periféricos, sin embargo, en ausencia del NSQ, éstos pierden sincronía y sus oscilaciones se debilitan.
El descubrimiento de las propiedades individuales de cada componente y la comprensión de la interacción entre los componentes, tienen como referencia un concepto fundamental que es el de la homeostasis. En la fisiología animal, el concepto de la regulación homeostática considera que si algún parámetro funcional se aleja del punto de referencia, es rápidamente reestablecido por mecanismos neuro-humorales, que funcionan mediante asas de retroalimentación con centros de comparación en el sistema nervioso central. Si un parámetro aumenta, se activa algún mecanismo que lo reduce y viceversa. La manera en la que se corrige el tiempo interno desde el NSQ, depende de los procesos de ajuste homeostáticos clásicos en la fisiología, sólo que la referencia de ajuste es distinta a lo largo del día. Si se presentan deficiencias en la capacidad de coordinar estas variaciones cíclicas por parte del reloj circadiano con el resto del organismo, se reduce la eficiencia en las funciones biológicas en su interacción con el ambiente cíclico. La función adecuada en el momento adecuado, ahorra energía si se hacen eficientes las partes que intervienen y los resultados son exitosos.
Por otra parte, los elementos que son organizados por el reloj, (osciladores periféricos) son capaces de retroalimentar al marcapasos, y poder corregir su fase y periodo. Es decir, la regulación temporal interna no es unidireccional, sino que es una comunicación continua de todos los elementos involucrados. La comprensión de la interacción entre los componentes del reloj, requiere de analizar a nivel celular, la información que codifica las funciones que definen a un ser vivo o a un tejido, es decir a nivel de los genes y de sus productos. Para que sea expresada la información genética, los genes deben transcribir la información contenida en el ADN (ácido desoxi-ribonucleico) a ARN (ácido ribonucleico) en un proceso conocido como Transcripción. El ARN es el código fuera de los genes que sirve de referencia para que se sinteticen las proteínas por un proceso conocido como Traducción. Las proteínas resultantes pueden tener diversos efectos, entre ellos regular la activación de otros genes.
La capacidad de medir el tiempo parece ser una propiedad intrínseca en todas las células de un organismo. Existen genes que formas asas de transcripción-traducción que están directamente relacionados con el funcionamiento del reloj circadiano, de manera general, el funcionamiento molecular del reloj circadiano en los mamíferos consta de la interacción de genes y sus productos que forman asas de activación-inhibición. Los genes clock y bmal dan lugar a proteínas correpondientes CLOCK y BMAL, éstas salen del núcleo celular y forman dímeros CLOCK-BMAL, que al volver al núcleo celular activan la expresión de otro par de genes per y cry. Las proteínas PER y CRY dimerizan en el citoplasma y vuelven al núcleo, donde inhiben entonces la actividad de CLOCK- BMAL. Esto suspende la activación de los genes iniciales, y cuando se termina la cantidad de inhibidor, el asa se reinicia.
La velocidad con la que se activan estas asas depende en gran medida de la tasa de degradación de las proteínas involucradas, antes de que alcancen un estado de dimerización estable. Los mecanismos que regulan la velocidad con que funciona el reloj circadiano entonces, consisten en los procesos que modifican la tasa de expresión de los genes así como la estabilidad de las proteínas involucradas.
Para conocer cómo el sistema responde al ambiente y el significado adaptativo que tiene en la naturaleza es necesario comprender el proceso de sincronización. Diariamente, el reloj biológico es corregido al periodo del ciclo del día y la noche. El nombre que reciben los ciclos “circadianos” es porque de no existir señales diarias que los ajusten, sus periodos serian cercanos, más no iguales a 24 horas. El principal sincronizador de los ciclos circadianos es el cambio natural de luz y oscuridad y es un ciclo cuya duración es de 24 hs. El reloj circadiano es sensible a retrasarse, si la luz se presenta en la primera mitad de la noche, y se adelanta si se presenta en la segunda mitad. De esta forma diariamente se ajusta con la luz del amanecer y del ocaso.
En los mamíferos, la vía por la cual se integra la señal de la luz es mediante la retina, donde un tipo particular de fotorreceptores (células ganglionares reactivas a la luz), envía la información a través del nervio óptico hacia el NSQ del hipotálamo. En otros animales, la luz parece ser integrada en distintos tipos de fotorreceptores fuera de las retinas, por lo que se les conoce como extrarretinales.
Otro sincronizador de gran importancia es el alimento. La presencia de comida de manera restringida, puede hacer que cambien los hábitos de un animal de diurno a nocturno. El alimento es una señal tan fuerte que logra relevar de importancia a la luz, si éste fuera escaso.
Cualquier alteración en los procesos que ajustan al reloj y éste al medio interno, dan lugar a una funcionalidad deficiente. A nivel del organismo entero, los procesos que regulan al reloj circadiano, dependen de la calidad y la cantidad de estímulos cíclicos que lo rodean. De manera natural, los fenómenos asociados al ciclo de día-noche implican cambios en la calidad y cantidad de luz y temperatura, así como la disponibilidad de alimento.
Es entonces importante recalcar que en humanos, la capacidad de extender artificialmente el fotoperiodo, de exponerse mas tiempo a luz de interiores y no a las variaciones naturales de luminosidad, además de diseñar horarios extendidos de actividades, tanto laborales como recreativas, o simplemente por desarrollo urbano y tecnológico, den como consecuencia a un desajuste continuo del reloj circadiano y en consecuencia, de los procesos fisiológicos que dependen del mismo.
Referencias: Clocks and Rhythms. Cold Spring Harbor Laboratory Press. Vol LXXII, 2007. Symposia on Quantitative Biology.